Unsere Forschungsschwerpunkte
Lysosomen kontrollieren den Abbau, die Prozessierung und Recycling von Proteinen, Lipiden, Glykanen und Nukleinsäuren, die über biosynthetische, endo- oder phagozytotische Transportrouten und Autophagie zu den Organellen gelangen. An diesen Prozessen sind ca. 70 hydrolytische Enzyme, akzessorische Proteine und 250 Membranproteine, Transporter und Ionenkanäle beteiligt. Lysosomen können außerdem mit Autophagosomen fusionieren, um so intrazelluläre Nährstoffe zurückzugewinnen und Proteinaggregate, Bakterien oder beschädigte Mitochondrien und Lysosomen abzubauen.
In den letzten Jahren hat die Identifizierung neuer Proteine auf der zytosolischen Lysosomenoberfläche die Bandbreite der Funktionen, an denen Lysosomen beteiligt sind, wesentlich vergrößert. Dazu zählen die Fusion und die Ausbildung temporärer Kontakte mit anderen Organellen, die Positionierung und Bewegung der Lysosomen innerhalb der Zelle, die Detektion lysosomaler Abbauprodukte und die daraus resultierende Regulation von lysosomalen und Autophagiegenen.
Viele erbliche Gendefekte lysosomaler Enzyme und Membranproteine führen zu Fehlfunktionen der Lysosomen, in deren Folge es zur Akkumulation nicht abgebauter Substrate (lysosomales Speichermaterial) und zu Veränderungen der Größe, Ultrastruktur und der intrazellulären Positionierung der Lysosomen kommt.
In diesem Zusammenhang untersuchen wir
· den Einfluss von Mannose-6-Phosphat (MP6) Modifikationen lysosomaler Enzyme im Hinblick auf ihre Sortierung und Funktion,
- M6P-unabhängige Transportwege zu den Lysosomen und
· die transkriptionelle Regulation der Biogenese von Lysosomen.
Dabei benutzen wir modernste zellbiologische Methoden, bildgebende und biochemische Verfahren, einschließlich quantitativer Massenspektrometrie, um zelluläre Systeme, Organoide, und Mausmodelle lysosomaler Speichererkrankungen des Menschen zu analysieren.
Unsere Forschung führt zu einem besseren Verständnis, 1. wie Lysosomen die Homöostase in der Zelle und im gesamten Organismus aufrecht erhalten, 2. welche Pathomechanismen lysosomalen Erkrankungen wie Mucolipidose Typ II und III oder Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen zugrunde liegen, und 3. welche neuen therapeutischen Strategien sich daraus entwickeln lassen.
* Abbildung verändert aus Ballabio & Bonifacino (Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21:101-118)